Ο Ozempic, ο Wegovy και τα ξαδέρφια του έχουν γίνει τα αγαπημένα φαρμακευτικά προϊόντα της δεκαετίας του 2020. Αυτά τα φάρμακα βοηθούν τους ανθρώπους να χάσουν πολύ περισσότερο βάρος από τη δίαιτα και την άσκηση μόνο, ενώ μελέτες έχουν αρχίσει να διαπιστώνουν ότι τα οφέλη τους μπορεί να επεκταθούν ακόμη περισσότερο. Τι ακριβώς τα κάνει όμως και γιατί φαίνεται να επηρεάζουν τόσες πολλές διαφορετικές πτυχές της υγείας μας;
Η σχέση μεταξύ φτωχότερης υγείας και υψηλότερου βάρους ήταν πάντα πιο περίπλοκο από ό,τι συνήθως απεικονίζεται. Αλλά τα άτομα που ζουν με παχυσαρκία αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο ορισμένων προβλημάτων υγείας και πολλοί άνθρωποι θέλουν να χάσουν βάρος για ευνόητους λόγους, όπως το να μπορούν να περπατήσουν με λιγότερο πόνο στο γόνατο ή να κοιμάσαι πιο ήσυχα χωρίς άπνοια. Δυστυχώς, όπως μπορούν να σας πουν οι περισσότεροι που προσπάθησαν να μειώσουν τα κιλά, είναι απίστευτα δύσκολο να χάσετε μεγάλο βάρος και να το κρατήσετε μακριά μακροπρόθεσμα.
Η εμφάνιση του Ozempic και των παρόμοιων του έχει αλλάξει σημαντικά αυτή την πραγματικότητα, αλλά παρά την αποτελεσματικότητά τους, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλές παρανοήσεις και μυστήρια γύρω από το πώς λειτουργούν αυτά τα φάρμακα.
Ισχυροί μιμητές
Το δραστικό συστατικό στο Ozempic and Wegovy της Novo Nordisk είναι η σεμαγλουτίδη, η οποία τυπικά ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων γνωστών ως αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου 1 τύπου γλυκαγόνης ή για συντομία GLP-1RAs. Το GLP-1 είναι μία από τις πολλές ορμόνες που παίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού και της πείνας μας. Αυτό το επιτυγχάνει μέσω πολλών μηχανισμών.
Όταν τρώμε, για παράδειγμα, το σάκχαρο στο αίμα μας αρχίζει να αυξάνεται. Σε απάντηση σε αυτό, το έντερο απελευθερώνει GLP-1, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας, το οποίο στη συνέχεια μετακινεί τη γλυκόζη από το αίμα μας στα κύτταρα, μειώνοντας τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Το GLP-1 επιβραδύνει επίσης την εκκένωση της τροφής από το στομάχι μας αλληλεπιδρώντας με το πνευμονογαστρικό νεύρο, συμβάλλοντας στην ενθάρρυνση της αίσθησης πληρότητας καθώς τρώμε. Ορισμένα κύτταρα στον εγκέφαλο παράγουν επίσης GLP-1, και αυτό το έξυπνο GLP-1 πιστεύεται ότι μειώνει την όρεξή μας και την επιθυμία για φαγητό που μπορεί να έχουμε κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Οι επιστήμονες πρώτα ανακαλυφθείς Το GLP-1 το 1986, και η άμεση επίδραση που βρέθηκε ότι είχε στην παραγωγή ινσουλίνης σύντομα έκανε τους επιστήμονες να αναρωτηθούν εάν το GLP-1 ή κάτι πολύ παρόμοιο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 – μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μη ελεγχόμενα και χρόνια υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Το φυσικό GLP-1 δεν διαρκεί πολύ στο σώμα μας, ωστόσο, με χρόνο ημιζωής μόνο λεπτά. Τελικά, οι επιστήμονες μπόρεσαν να αναπτύξουν εργαστηριακές πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να ενεργοποιήσουν τους ίδιους υποδοχείς που κάνει το GLP-1, ενώ διαρκούν πολύ περισσότερο στο σύστημά μας, τους GLP-1RA.
Το πρώτο GLP-1RA που εγκρίθηκε για διαβήτη τύπου 2 ήταν το φάρμακο εξενατίδη, το οποίο ήταν η συνθετική εκδοχή μιας πρωτεΐνης (εξτενίνη-4). περίφημα για πρώτη φορά στο δηλητήριο της σαύρας τέρας Γκίλα (Heloderma suspectum). Ακολούθησαν και άλλα GLP-1RA με τα χρόνια, με τη σεμαγλουτίδη να εγκρίθηκε για πρώτη φορά ως φάρμακο για τον διαβήτη Ozempic το 2017. Όμως η βασική αρχή αυτών των φαρμάκων που μιμούνται και ενισχύουν αποτελεσματικά τις φυσικές λειτουργίες του GLP-1 παρέμεινε η ίδια, σύμφωνα με τον Andrea Coviello , ενδοκρινολόγος και ιατρικός διευθυντής του Προγράμματος Ιατρικού Βάρους στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας.
«Όταν άρχισαν να παράγουν αυτές τις συνθετικές εκδόσεις και να τις τροποποιούν λίγο, στην πραγματικότητα απλώς παρέτεινε τον χρόνο ημιζωής», είπε ο Coviello στο Gizmodo μέσω τηλεφώνου. Η σεμαγλουτίδη συγκεκριμένα μπορεί να υπερηφανεύεται για χρόνο ημιζωής περίπου μίας εβδομάδας, πολύ πάνω από τις 13 περίπου ώρες για την εξενατίδη. Μια σημαντική τροποποίηση σε σεμαγλουτίδη εμποδίζει την ταχεία διάσπασή του από το ένζυμο DPP-4, ενώ ένα άλλο του επιτρέπει να συνδέεται στενά με την πρωτεΐνη του ορού του αίματος αλβουμίνη, που σημαίνει ότι μπορεί να παραμείνει στο αίμα μας περισσότερο χωρίς να φιλτράρεται από τα νεφρά.
Αν και τα GLP-1RA αναπτύχθηκαν για πρώτη φορά ως θεραπείες για τον διαβήτη τύπου 2, οι επιστήμονες ύποπτα ήδη από τη δεκαετία του 1990 ότι θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, δεδομένης της επίδρασης του GLP-1 στην πείνα και τον κορεσμό μας. Το πρώτο GLP-1RA που εγκρίθηκε για την παχυσαρκία ήταν η λιραγλουτίδη το 2014, με το όνομα Saxenda, ενώ μια έκδοση υψηλότερης δόσης της σεμαγλουτίδης εγκρίθηκε με το όνομα Wegovy το 2021.
Τι είναι καλό για τα GLP-1
Όσο πολύτιμα κι αν ήταν αυτά τα προηγούμενα φάρμακα GLP-1 για τους ασθενείς, η άφιξη της σεμαγλουτίδης άλλαξε πραγματικά το τοπίο της ιατρικής για την παχυσαρκία. Σε κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας, τα άτομα που έλαβαν Wegovy έχασαν περίπου το 15% του σωματικού τους βάρους σε διάστημα ενός έτους, πολύ πάνω από την τυπική επιτυχία που παρατηρείται μόνο με δίαιτα και άσκηση και ξεπερνώντας την τυπική επιτυχία που παρατηρείται με παλαιότερα φάρμακα παχυσαρκίας. Για σύγκριση, άτομα που έλαβαν Saxenda σε μια παρόμοια δοκιμή έχασαν περίπου 7,5% σωματικό βάρος.
Κάποιες έρευνες έχουν προτείνεται ότι τα άτομα με παχυσαρκία παράγουν λιγότερο φυσικό GLP-1 ως απόκριση στο φαγητό, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει το υψηλότερο βάρος τους. Δεδομένου αυτού, είναι δελεαστικό να πιστεύουμε ότι αυτά τα φάρμακα απλώς διορθώνουν μια ανεπάρκεια GLP-1 σε παχύσαρκους ανθρώπους. Ωστόσο, αυτή η έρευνα δεν είναι οριστική και η παχυσαρκία τείνει να είναι μια περίπλοκη κατάσταση με πολλούς διαφορετικούς παράγοντες αλληλεπίδρασης. Μπορεί να είναι πιο ακριβές να πούμε ότι τα GLP-1RA είναι ένας ιδιαίτερα ισχυρός μοχλός που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για να αντιμετωπίσουμε τα βιολογικά θεμέλια της παχυσαρκίας, αν όχι το μόνο διαθέσιμο. Τούτου λεχθέντος, τα άτομα που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα συνήθως αισθάνονται μια απτή αίσθηση ανακούφισης, συχνά αναφέροντας δραματική μείωση σε «θόρυβο φαγητού» ή συνεχείς, ενοχλητικές σκέψεις για το φαγητό.
Τα χρόνια μετά την έγκριση του Wegovy έχουν παγιώσει τα οφέλη των GLP-1RA όχι μόνο για την παχυσαρκία αλλά και για πολλές άλλες παθήσεις υγείας. Μεγάλες μελέτες έχουν βρει ότι η σεμαγλουτίδη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρδιακών και προβλήματα στα νεφρά σε παχύσαρκα άτομα που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτούς· Άλλοι έχουν βρει πρώιμα στοιχεία ότι τα GLP-1RAs θα μπορούσαν να μειώσουν τον κίνδυνο καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία, κατάθλιψης και πιθανώς ακόμη και άνοιας. Πολλά από αυτά τα οφέλη φαίνεται να συνδέονται με την ουσιαστική απώλεια βάρους που προκαλείται από τη θεραπεία με GLP-1. Ενώ κάποιος με παχυσαρκία δεν είναι απαραίτητα πιο ανθυγιεινός από τον μέσο άνθρωπο, η παχυσαρκία σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα φλεγμονής, υψηλή αρτηριακή πίεση και άλλες σωματικές αλλαγές που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για προβλήματα υγείας όπως ο διαβήτης τύπου 2 και οι καρδιακές παθήσεις. Έτσι, η απώλεια βάρους μπορεί να βελτιώσει αυτούς τους παράγοντες προς το καλύτερο, αλλά αυτό από μόνο του δεν εξηγεί κάθε ρόδινο όφελος που πιθανώς συνδέεται με αυτά τα φάρμακα.
Ορισμένες έρευνες έχουν δείξει ότι η σεμαγλουτίδη μπορεί να βελτιώσει την υγεία της καρδιάς ακόμη και σε άτομα που χάνουν λίγο βάρος, για παράδειγμα, πιθανώς λόγω των επιπτώσεων που έχει στη μείωση του σακχάρου στο αίμα ή της φλεγμονής. Άλλες μελέτες έχουν βρει προκαταρκτικά δεδομένα ότι η σεμαγλουτίδη μπορεί να μειώσει την επιθυμία των ανθρώπων για ανθυγιεινές κακίες όπως η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ και ο τζόγος – ένα απροσδόκητο φαινόμενο που πιθανότατα συνδέεται με τον τρόπο λειτουργίας του GLP-1 στον εγκέφαλο.
Όπως αποδεικνύεται, τα αποτελέσματα του φυσικού GLP-1 σε ρυθμίζοντας την πρόσληψη τροφής μας φαίνεται να προέρχεται κυρίως από το GLP-1 που προέρχεται από τον εγκέφαλο και όχι από το έντερο. Και φαίνεται ότι οι υποδοχείς GLP-1 στον εγκέφαλο επίσης παίξει ένα ρόλο στη ρύθμιση της απόκρισής μας σε δυνητικά εθιστικά ερεθίσματα όπως η κοκαΐνη και άλλα ναρκωτικά, πιθανώς μέσω της αλληλεπίδρασης με την ντοπαμίνη, έναν νευροδιαβιβαστή που εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στο σύστημα ανταμοιβής μας, αν και οι επιστήμονες δεν είναι ακόμα σίγουροι για τους ακριβείς μηχανισμούς που εμπλέκονται. Είτε έτσι είτε αλλιώς, οι ερευνητές έχουν αρχίσει να διεξάγουν μεγαλύτερες δοκιμές σεμαγλουτίδης όχι μόνο αλκοολισμός αλλά άλλες καταστάσεις που σχετίζονται με τον εγκέφαλο όπως Αλτσχάιμερ.
Τι κακό έχουν τα GLP-1
Κανένα φάρμακο δεν είναι ακίνδυνο και τα GLP-1RA δεν αποτελούν εξαίρεση. Οι πιο συχνές παρενέργειές τους είναι γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος και δυσκοιλιότητα. Αυτά μπορούν επίσης να εξηγηθούν από τη βιολογία του GLP-1, σύμφωνα με τον Coviello.
«Έτσι, όταν έχετε αυτές τις ενώσεις για μερικές ώρες, μπορεί να έχετε μια τάση για αποτελέσματα που είναι πιθανώς ευεργετικά, όπως η επιβράδυνση της κινητικότητας του εντέρου – λίγο που σας δίνει μια καλύτερη ρωγμή στο να κάνετε πιο αποτελεσματική δουλειά στην πέψη των τροφίμων », εξήγησε εκείνη. «Αλλά αν στη συνέχεια επεκτείνετε αυτή τη μισή ζωή σε μια μέρα, ή τώρα επτά ημέρες την εβδομάδα, αυτή η επιβράδυνση της κινητικότητας του εντέρου είναι αυτό που πιστεύουμε ότι κρύβεται πίσω από αυτή την αίσθηση πληρότητας και πιθανώς κάποια από τη ναυτία που βιώνουν οι άνθρωποι, και σε μακροπρόθεσμα, δυσκοιλιότητα, επειδή η κινητικότητα του εντέρου σας είναι λίγο πιο αργή».
Πιο σοβαρά, όμως, η θεραπεία με GLP-1 πιστεύεται ότι μερικές φορές προκαλεί υπερβολική επιβράδυνση της πέψης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μια κατάσταση που ονομάζεται γαστροπάρεση. Αν και η γαστροπάρεση είναι πιο πολύχρωμα γνωστή ως παράλυση στομάχου, ο όρος καλύπτει οποιονδήποτε βαθμό επιβράδυνσης γαστρικής κένωσης που είναι επιβλαβής για εμάς. Μια άλλη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση του GLP-1RA είναι ο ειλεός ή η απόφραξη του εντέρου. Πέρυσι, ο FDA εντεταλμένη μια αλλαγή στην ετικέτα του Ozempic για να αναφέρει τον πιθανό κίνδυνο ειλεού μετά από αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών, αν και δεν επιβεβαίωσε τον ειλεό ως παρενέργεια.
Ευτυχώς, ο ειλεός και η γαστροπάρεση φαίνεται να είναι σπάνιες επιπλοκές των GLP-1RA. Ισχυρά στοιχεία για κάποιες άλλες πιθανές σοβαρές παρενέργειες, όπως αυξημένος κίνδυνος αυτοκτονίας ή σοβαρή μυϊκή απώλεια, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα, αν και είναι σίγουρα πιθανό οι επιστήμονες να βρουν νέους κινδύνους για την υγεία που δεν έχουν τεκμηριωθεί επί του παρόντος. Προς το παρόν, τα GLP-1RAs φαίνεται να είναι ασφαλή και αποτελεσματικά για την πλειονότητα των ασθενών που τα λαμβάνουν, και ακόμη και οι πιο δυσάρεστες γαστρεντερικές παρενέργειες που προκαλούν τείνουν να εξασθενούν με την πάροδο του χρόνου.
Το μέλλον της παχυσαρκίας
Ενώ η σεμαγλουτίδη και οι επωνυμίες της έχουν γίνει το παιδί αφίσας για αυτή τη νέα εποχή στη θεραπεία της παχυσαρκίας, είναι στην πραγματικότητα μόνο η αρχή. Η πρόσφατα απελευθερωμένη τιρζεπατίδη της Eli Lilly, η οποία μιμείται τόσο το GLP-1 όσο και μια άλλη ορμόνη GIP που σχετίζεται με την πείνα, έχει ήδη αποδειχθεί πιο αποτελεσματική από τη σεμαγλουτίδη, για παράδειγμα. Η Novo Nordisk και άλλες φαρμακευτικές εταιρείες αναπτύσσουν επίσης τους δικούς τους διαδόχους, μερικές από τις οποίες συνδυάζουν το GLP-1 με δύο άλλες ορμόνες που σχετίζονται με την πείνα. Άλλοι εργάζονται για να κάνουν αυτά τα φάρμακα ευκολότερα στη λήψη, ενώ μια εταιρεία είναι ακόμη και ερευνώντας εάν είναι δυνατό να κάνουμε τα κύτταρά μας να παράγουν φυσικά περισσότερο GLP-1 με μια δόση γονιδιακής θεραπείας εφ’ όρου ζωής.
Όσο επαναστατική κι αν είναι όλη αυτή η έρευνα, γιατροί όπως ο Coviello σημειώνει ότι αυτά τα φάρμακα δεν είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν τις βαθύτερες αιτίες του γιατί η παχυσαρκία έχει γίνει μεγαλύτερο πρόβλημα με την πάροδο του χρόνου. Το ποσοστό παχυσαρκίας ενηλίκων στις ΗΠΑ είναι επί του παρόντος περίπου 42%και ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει συνέχισε να αυξάνεται σε πολλές πολιτείες ακόμη και από την έγκριση του Wegovy το 2021. Οι επιστήμονες θα συνεχίσουν να μελετούν και να βελτιώνουν αυτά τα φάρμακα, αλλά αυτό είναι μόνο ένα κομμάτι της ευρύτερης προσέγγισης που απαιτείται για την αντιμετώπιση αυτού του αυξανόμενου προβλήματος δημόσιας υγείας.
«Πιστεύω ότι αυτό που πρόκειται να δούμε θα είναι πιο κομψό στην προσέγγιση και ελπίζω ότι θα γίνει ακόμη καλύτερα ανεκτό από αυτό που βλέπουμε αυτή τη στιγμή. Αλλά νομίζω ότι το μεγάλο ερώτημα που παραμένει είναι γιατί έχουμε δει αυτή την επιδημία παχυσαρκίας γενικά; Αυτή η ερώτηση δεν έχει απαντηθεί παρά τις πραγματικά σημαντικές προόδους στην κατανόησή μας για τους νέους μηχανισμούς πίσω από την υπερβολική αύξηση βάρους», είπε. «Αν μπορούσαμε να καταλάβουμε τι συνέβη ή τι άλλαξε και να το επιτεθούμε, τότε ίσως η απάντηση είναι να το διορθώσουμε και να μην υπολογίζουμε απαραίτητα σε καλύτερα και καλύτερα φάρμακα που πραγματικά απλώς μιμούνται ή ενισχύουν φυσικά σήματα στο σώμα που ήταν πάντα σχεδιασμένα για να χειρίζονται τον μεταβολισμό .»
Η σεμαγλουτίδη και άλλα GLP-1RA αποδείχθηκαν ακόμη πιο χρήσιμα από ό,τι ελπίζαμε και το μέλλον φαίνεται λαμπρό για αυτά τα φάρμακα. Υπάρχουν όμως κάποια θέματα υγείας που κανένα φάρμακο, όσο θαυματουργό κι αν φαίνεται, δεν μπορεί να τα διορθώσει όλα από μόνο του.
VIA: gizmodo.com
